ICE靶标蛋白| RecQ家族蛋白产品 - 尊龙凯时人生就是博·中国生物
  • 尊龙凯时·(中国区)人生就是搏!

    新闻详情

    News Detail

    ICE靶标蛋白| RecQ家族蛋白产品

    来源:本站 浏览量:14328


    RecQ解旋酶是从细菌到人类保守的基因组监测蛋白的重要家族。五种人类 RecQ解旋酶中的每一种都在基因组维持稳定性中起着关键作用,RecQ蛋白家族成员通常被称为基因组的守护者。其中,BLM、WRN和RecQ4三个家族成员的缺陷分别导致 Bloom 综合征、Werner 综合征和 Rothmund-Thomson 综合征,每种综合征都以基因组不稳定性和癌症易感性为特征。RecQ蛋白在DNA复制的多个步骤中起作用,包括稳定复制叉和去除DNA重组中间体,以维持基因组完整性,抑制RecQ家族成员的活性可选择性杀伤癌细胞。


    一、RecQ家族蛋白产品案例展示:WRN

    A: 生产流程:


    WRN蛋白在HEP sf9 高表达昆虫细胞中进行表达。


    图1. WRN生产流程图


    B: 常规QC结果:


    SDS-PAGE检测WRN的纯度在85%以上。


    图2. WRN SDS-PAGE结果图


    C: 活性验证结果:


    ADP-Glo法对WRN蛋白分别进行酶滴和两种阳性药的验证,WRN具有良好的活性,满足实验需求。


    图3. ADP-Glo法活性测定


    FI法对WRN蛋白分别进行酶滴和两种阳性药的验证,WRN具有良好的活性,满足实验需求。


    图4. FI法活性测定


    二、尊龙凯时人生就是博·中国RecQ家族蛋白产品列表如下


    更多产品信息请访问尊龙凯时人生就是博·中国蛋白商城查询:http://protein.xxscyyl.com/

    除了丰富的现货产品,同时可以提供克隆-表达-纯化-质控-活性测定一体化蛋白定制服务。以满足您对蛋白序列、标签或修饰以及不同应用场景的个性化需求。


    三、RECQ 解旋酶背景介绍


    1、简介


    RecQ 解旋酶家族已成为保持基因组完整性一类重要的酶,通过在 DNA 复制、重组和修复以及端粒稳定性中执行多种功能来确保适当的基因组维护。RecQ 蛋白从细菌到人类都是高度保守的,功能受损会导致基因组脆性、染色体断裂和重排的发生率增加,最终促进高等生物的致癌作用和加速衰老。人类 RecQ 解旋酶成员包括RecQ1、BLM、WRN、RecQ4和RecQ5。BLM 、 WRN 和 RECQL4 缺陷会导致罕见的隐性常染色体疾病,目前尚无有效的治疗方法。BLM (15q26.1) 突变导致布卢姆综合征 (BS);WRN (8p12) 突变导致 Werner 综合征 (WS);RECQL4 (8q24.3) 突变导致 Rothmund-Thomson 综合征 (RTS)、RA-PADILINO 综合征和 Baller-Gerold 综合征 (BGS)。每种综合征都有独特的临床和发育模式,这表明每个人类 RecQ 解旋酶都具有一些特殊的生物学功能。


    WRN (Werner Syndrome RecQ Helicase)在维持基因组稳定性的各种细胞过程中发挥着重要作用,WRN具有解旋酶和核酸外切酶活性的多功能酶,其活性对于细胞的生存至关重要。近年来,WRN被认为是一种“合成致死”的新靶点,特别是在MSI-H(微卫星高度不稳定)肿瘤中。MSI-H肿瘤由于修复DNA错配的基因出现变异,导致在DNA中出现异常重复的核苷酸序列。研究表明,在MSI-H肿瘤细胞中,WRN的抑制会导致DNA双链断裂的产生,引发细胞凋亡,而对于微卫星稳定的肿瘤来说,抑制WRN活性没有明显效果。


    目前,针对WRN的药物研发正在稳步推进,WRN抑制剂有望成为治疗MSI-H癌症的潜在药物。例如,诺华公司开发的HRO761是一款潜在的“first-in-class”WRN抑制剂,它在临床前研究中显示出对MSI-H肿瘤具有“合成致死”作用。这些研究结果表明,WRN抑制剂可能成为治疗MSI-H癌症的创新疗法。


    WRN抑制剂的研究和开发是当前肿瘤治疗领域的热点之一,随着研究的深入,这些抑制剂有望为MSI-H癌症患者带来新的治疗选择。


    图5. MSI与癌症发展的时间差异可能导致 WRN 抑制后的临床结果截然不同


    2、蛋白结构


    RecQ 解旋酶共享三个高度保守的蛋白质结构域,核心解旋酶结构域(由 HD1 和 HD2 组成)、RecQ C 端 (RQC) 结构域以及解旋酶和 RNase D 样 C 端 (HRDC) 结构域。RECQL5 缺少部分 RQC 结构域,与 RECQL1 和 RECQL4 类似,缺少 HRDC 结构域。WRN是人类RecQ解旋酶家族中唯一拥有3'→5'核酸外切酶活性的成员,其N末端的核酸外切酶区域有利于WRN处理复杂的核酸结构,中间的解旋结构域能结合并水解ATP,从而供能解开双链DNA。


    图6.RECQ家族蛋白结构示意图


    3、抑制剂研究进展


    目前,全球已有多个WRN抑制剂处于研发阶段,其中一些已经进入临床试验阶段。例如,诺华公司开发的HRO761是一种非共价变构WRN抑制剂,它通过与WRN的D1和D2解旋酶结构域的界面结合,将WRN锁定在非活性构象中,并诱导WRN降解,激活DNA损伤反应。HRO761在临床前研究中显示出良好的抗肿瘤效果,并且已经在MSI-H癌症患者中进行临床试验。此外,Vividion Therapeutics公司开发的VVD-133214是一种WRN共价变构抑制剂,它能够选择性地与WRN上的特定氨基酸残基结合,从而抑制WRN的活性。VVD-133214在小鼠模型中显示出良好的耐受性和抗肿瘤效果,目前已经获得FDA批准开展Ⅰ期临床试验。英矽智能开发的ISM2196也是一种WRN抑制剂,它在临床前实验中显示出强大的体内抗肿瘤疗效,并在多种癌症模型中表现出良好的药物样特性。


    Reference


    1. Morales-Juarez DA, Jackson SP. Clinical prospects of WRN inhibition as a treatment for MSI tumours. NPJ Precis Oncol. 2022 Nov 15;6(1):85. doi: 10.1038/s41698-022-00319-y. PMID: 36379964; PMCID: PMC9666358.

    2. Croteau DL, Popuri V, Opresko PL, Bohr VA. Human RecQ helicases in DNA repair, recombination, and replication. Annu Rev Biochem. 2014;83:519-52. doi: 10.1146/annurev-biochem-060713-035428. Epub 2014 Mar 

    3. PMID: 24606147; PMCID: PMC4586249.3. Kaiser, S., Sauer, F. & Kisker, C. The structural and functional characterization of human RecQ4 reveals insights into its helicase mechanism. Nat Commun 8, 15907 (2017).http://doi.org/10.1038/ncomms15907

    • 业务咨询

      北京

      业务咨询专线:010-6780-9840

      联系地址:北京市经济技术开发区科创十三街18号院锋创科技园16号楼

      上海

      业务咨询专线:010-6780-9840

      联系地址:上海市浦东新区蔡伦路780号新技术推广大楼3E5O室

      徐州

      业务咨询专线:010-6780-9840

      联系地址:江苏省徐州市云龙区淮海文博园 二号楼2层

      贵州

      业务咨询专线:010-6780-9840

      联系地址:贵州省贵阳市南明区龙岭路50号 欧美医药产业园一期2号楼

    在线留言×
    友情链接: