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目前疼痛药物的江湖异常热闹：Vertex的进展宛如一粒顽石，冲开沉寂的水面，泛起圈圈涟漪：Vertex计划于2024年中向FDA提交VX-548的上市申请，该药物有望成为二十年来首款非阿片类的急性镇痛药物；国内的企业也是纷纷发力，近期恒瑞在2024年2月29日披露了新Nav1.8的专利，成为了全球首个VX-548的fast follower¹。

就目前临床主流的镇痛用药，如非甾体抗炎药（NSAIDs）和三环类抗抑郁药，只能部分缓解疼痛综合症，同时也会产生大量副作用，包括胃十二指肠毒性、心脏毒性和急性肾损伤。阿片类药物是临床疼痛管理的主流用药，这一块类药物通常与药物成瘾、耐受性和胃肠道功能障碍有关。

电压门控钠（NaV）通道在痛觉反应过程中动作电位（AP）的产生和传播中起着关键作用，是镇痛的有效靶点。这就为开发更安全，更有效的镇痛药，满足急切的临床需求提供了破晓的希望。目前靶向钠通道的药物，如利多卡因（lidocaine）和拉莫三嗪（lamotrigine），由于缺乏钠通道家族不同亚型的选择性，尤其在中枢神经系统和心脏系统中表现出较高的潜在风险，导致了他们的治疗窗口（therapeutic windows）很窄。因此开发具有良好亚型选择性，主要作用在周边神经系统（PNS）特异分布的钠通道药物，具有极高的的临床价值和商业价值。

在目前已知的九种钠通道亚型中，Nav1.7，Nav1.8以及Nav1.9被认为主要在周边神经系统（PNS）尤其是伤害感受型的DRG神经元（nociceptor）中特异性分布。这些靶点在疼痛感知过程中的作用得到基因学和药理学方面的很好的验证。

Nav1.7一度是镇痛研究的宠儿，它具有良好的人类遗传学的POC，开发出来的几款化合物在体外具有很高的生物学活性以及良好的亚型选择性，但是令人遗憾的是这些化合物在临床阶段结果都不够理想；总结起来，原因如下^2，3：

Ø未能有效地作用于脊柱分布 （failure to engage spinal Nav1.7）

Ø靶点占位不够（insufficient target occupancy），这涉及到多少Nav1.7被抑制才有镇痛效果

ØPK数据不理想 （short residence time）

Ø不良反应（undesired selectivity and toxicity）

Ø生物利用度不好（limited bioavailability）

Ø低效的通道构象变化 （inefficient channel conformational change）

Ø缺乏内源性阿片类物质募集（lack of recruitment of endogenous opioids）

Ø临床实验设计不佳（suboptimal clinical trial design）

Nav1.7研究虽然历经折戟沉沙，还是有研究者孜孜不倦地坚持着靶向Nav1.7的药物开发，同时，人们的目光也关注到另一个极具潜质的钠通道亚型：Nav1.8⁴

目前已经有几种Nav1.8抑制剂的结构得到了披露⁴：

A803467，由于其口服用药有限的生物利用度以及选择性不佳，终止于临床前（Pre-clinical）研究；辉瑞开发的两款药物，PF-04531083以及PF-06305591在2009-2013推进到临床研究，遗憾地是后期进展不太顺利。VX-150是Vertex公司推出的靶向Nav1.8的化合物，作为一种前药（Pro-drug）可以快速的转变为具有活性的代谢产物（内部研发中分别是compound 9 以及compound 9a）。VX-150完成了三项概念验证（POC）的临床II期研究，取得了良好的进展，VX-150目前结构已经披露。我们可以看到Vertex在2018年左右就开始了VX-150的临床研究，直到2020年在专利中披露该化合物的结构和作用机制（Compound 9以及Compound 9a），可以见出Vertex在此领域的深厚积累。同时作为具有探索色彩的研究，VX-150也有自身局限性：临床用药量较高，伴随一定的不良作用，例如眩晕，头疼等等。VX-150的研究虽然没有继续，它的价值在于确定了Nav1.8作为镇痛靶点的科学性和可行性。正如Vertex的首席医学官Reshma Kewalramani女士所评论的那样“We’ve cracked the biology”，VX-961是Vertex开发的另一款靶向Nav1.8的化合物，在临床I期结束后终止了开发。主要原因在于该化合物没有达到Vertex所设立的PK和药物耐受性的要求（The NaV1.8 inhibitor –VX-961 failed to meet Vertex’s desired pharmacokinetic and tolerability profile）。

Reshma Kewalramani女士在Vertex’s fourth-quarter results conference call会议中关于VX-961的评论是值得我们每一位从业者认真思考的：
“Vertex’s willingness to drop VX-961 based on those variables reflects a belief that safety and efficacy are “table stakes--支柱” in pain. To succeed, Vertex is looking for “a molecule with the perfect PK” for the indication. That search is underpinned by an understanding of how pain drugs are used. Once or twice daily dosing is one essential requirement but is far from the only factor”
“We need to ensure that this medicine can be taken with food or without food. If you’re talking about acute pain, immediately post-surgery, being able to take it without food is going to be important. We’re also thinking about [drug-drug interactions] and [cost of goods sold],” 

基于对Nav1.8生物学透彻的理解以及过往大量数据地积累，Vertex开发的VX-548，作为一种重构分子（reformative molecule）在临床阶段取得令人兴奋的进展：用药量降低，足够好的PK和安全性等等。破晓的那一刻，也许近在咫尺了：Nav1.8抑制剂VX-548治疗中至重度急性疼痛三期临床的最新数据，研究达到NPRS以及SPID48主要终点，相比安慰剂显著改善。对于第一个关键次要终点，即与阿片类镇痛药物氢可酮/对乙酰氨基酚（HB/APAP）没有达到优效，第二个关键终点，NPRS下降2分及以上的时间显著缩短。

Vertex （核心专利：WO-2021113627-A1，http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/156445116）

Vertex并未停止Nav1.8抑制剂的开发。根据Vertex最新公开资料，一方面在着手拓展VX-548新的适应症--糖尿病周围神经病变(DPN，Phase II，突破性疗法)；腰骶神经根病（LSR，Phase II）；另一方面Vertex也在积极布局第三代的Nav1.8抑制剂VX-993以及VX973已经开始了临床I期的研究。VX-993/973会在药效和PK等方面进一步改善。在2024年1月份 J.P. MORGAN HEALTHCARE CONFERENCE大会上，Vertex对疼痛的研发管线做了一定披露，其中Nav1.7的研发赫然在列⁵：